Alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela administração intracerebroventricular de ouabaína em ratos: implicações para um modelo animal de mania,
Documento
O Transtorno do Humor Bipolar (THB) é uma doença crônica e debilitante que inclui episódios alternados de depressão e mania. Há um conjunto emergente de dados que sugerem que o THB está associado com alterações na neuroplasticidade e sobrevivência celular, incluindo danos ao DNA, mudanças no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e mecanismos de estresse oxidativo. Vários estudos encontraram evidências diretas e indiretas para alterações no estado de humor relacionado com a atividade da Na+/K+ATPase no THB. Objetivo: O presente estudo tem como objetivo avaliar parâmetros comportamentais e neuroquímicos, em ratos submetidos a um modelo animal de mania induzido por ouabaína (OUA), um inibidor específico da Na+/K+ATPase. Métodos: os animais receberam uma única dose intracerebroventricular (ICV) de OUA ou fluido cerebrospinal artificial (aCSF), e foram avaliados em diferentes períodos até sete dias após a injeção. O comportamento avaliado foi a atividade motora, através do teste de campo aberto. Os dados neuroquímicos estudados foram os marcadores envolvidos no dano ao DNA, estresse oxidativo e níveis de BDNF, nas estruturas neuroanatômicas: hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Para investigar a validade preditiva do modelo, foram avaliados os efeitos do lítio (Li) e valproato (VPT) em níveis BDNF e marcadores de estresse oxidativo. No modelo de reversão, os animais receberam uma injeção única de ICV de OUA ou aCSF. Desde o dia após a injeção ICV, os ratos foram tratados durante 6 dias com injeções intraperitoneal (IP) de solução salina (SAL), Li ou VPT duas vezes por dia. No tratamento de manutenção (modelo de prevenção), os ratos receberam injeções IP de Li, VPT, ou SAL duas vezes ao dia por 12 dias. No sétimo dia de tratamento, os animais receberam uma injeção ICV de OUA ou aCSF. Finalmente, foram avaliados os efeitos da administração ICV de BDNF, sobre o dano oxidativo à lipídios e proteínas, no cérebro de ratos submetidos ao modelo animal de mania. Resultados: Os achados demonstraram que a OUA induziu hiperlocomoção, e esta resposta permaneceu até 7 dias após a sua administração. Li e VPT controlaram o comportamento hiperativo induzido pela OUA em ambos os modelos: reversão e manutenção. Observou-se aumento do índice de dano ao DNA no hipocampo induzido por OUA. Foi demonstrado uma redução significativa nos níveis de BDNF no hipocampo e na amígdala. O uso de Li, mas não VPT, reverteu e impediu a redução da expressão de BDNF após administração de OUA, nessas mesmas estruturas. A OUA induziu a formação do estresse oxidativo nas estruturas córtex pré-frontal e hipocampo. A administração IP de Li e VPT reverteram e impediram o dano induzido por OUA, no entanto, este efeito varia dependendo da região do cérebro e regime de tratamento. O BDNF foi incapaz de reverter a hiperlocomoção induzida pela OUA. No entanto, o tratamento com BDNF protegeu o dano oxidativo induzido por OUA no cérebro de ratos. Conclusão: Os resultados sugerem que o modelo atual apresenta adequada validade de face, construto e valor preditivo como um modelo animal de mania, apoiando a hipótese de disfunção da Na+/K+ATPase no THB.
