Efeitos da associação de agonista PPAR-alfa e inibidor da dipeptidil peptidase 4 na indução de adipócitos bege no tecido adiposo branco subcutâneo de camundongos obesos.
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Excessive dietary intake of saturated fat causes an imbalance in energy homeostasis, which is one of the leading causes for the development of obesity and, consequently, adipocyte dysfunction. Peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) plays a paramount role in the browning of white adipocytes, as well as dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) can enhance thermogenesis. This study sought to evaluate the association of the PPAR-alpha agonist (WY14643) and DPP-4i (linagliptin) on the subcutaneous white adipose tissue remodeling and thermogenesis induction in mice fed a high-fat diet. Forty male C57BL/6 mice (three months old) were randomly assigned to receive a control diet (C, 10% energy as lipids) or a high-fat diet (HF, 50% energy as lipids) for twelve weeks. Then, each group was subdivided into two groups to start the treatment that lasted five weeks: C, CT (C diet plus PPAR-α agonist and DPP-4i), HF, and HFT (HF diet plus PPAR-α agonist and DPP-4i). Drugs were mixed to the diets at a dose of 2.5 mg/kg body mass for WY14643 and 15 mg/kg body mass for linagliptin. The animals in the HF group showed overweight, oral glucose intolerance, adipocyte hypertrophy, substantial accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat. Conversely, the treatment was able to normalize these parameters, besides increasing the body temperature, the presence of multilocular adipocytes (beige), and the high expression of thermogenic markers genes. These observations point to the activation of the browning cascade in the subcutaneous white adipose tissue concomitant with noticeable anti-inflammatory effects and endoplasmic reticulum stress alleviation. Hence, the association of the PPAR-α agonist with DPP-4i emerges as a promising target for obesity control through the induction of beige cells and adaptive thermogenesis.
O consumo excessivo de gordura saturada na dieta causa um desequilíbrio na homeostase energética, que é uma das principais causas para o desenvolvimento da obesidade e, consequentemente, da disfunção adipocitária. Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma-alfa (PPAR-α) desempenha um papel primordial no browning dos adipócitos brancos, assim como os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4i) podem melhorar a termogênese. Este estudo procurou avaliar a associação do agonista PPAR-α (WY14643) e do DPP-4i (linagliptina) na remodelação subcutânea do tecido adiposo branco e indução da termogênese em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura. Quarenta camundongos C57BL/6 machos (três meses de idade) foram designados aleatoriamente para receber uma dieta de controle (C, 10% de energia como lipídios) ou uma dieta rica em gordura (HF, 50% de energia como lipídios) por doze semanas. Então, cada grupo foi subdividido em dois grupos para iniciar o tratamento que durou cinco semanas: C, CT (dieta C mais agonista PPAR-α e DPP-4i), HF, HFT (dieta HF mais agonista PPAR-α e DPP-4i). Os medicamentos foram misturados às dietas na dose de 2,5 mg/kg de massa corporal para WY14643 e 15 mg/kg de massa corporal para linaglipina. Os animais do grupo HF apresentaram excesso de peso, intolerância oral à glicose, hipertrofia adipocitária, acúmulo substancial de gordura intra-abdominal e subcutânea. Por outro lado, o tratamento foi capaz de normalizar estes parâmetros, além de aumentar a temperatura corporal, a presença de adipócitos multiloculares (bege) e a alta expressão dos genes marcadores termogênicos. Estas observações apontam para a ativação da cascata marrom no tecido adiposo branco subcutâneo concomitante com efeitos antiinflamatórios perceptíveis e alívio do estresse do retículo endoplasmático. Assim, a associação do agonista PPAR-α com o DPP-4i surge como um alvo promissor para o controle da obesidade através da indução de células bege e termogênese adaptativa.
